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Señales Intracelulares en el Metabolismo de la Glucosa y Lípidos Del Tejido Muscular. Parte II

Por Carlos Saavedra , MSc.*

Centro de Estudios del Metabolismo Energético y Departamento de Ciencias del Deporte del  Instituto Nacional de Deportes de Chile.
www.biosportmed.cl

Señales hacia el transporte de glucosa durante el ejercicio.

Como hemos visto el ejercicio induce de manera independiente del mecanismo de la insulina, la incorporación y consumo de glucosa por parte del musculo. Al parecer uno de los mecanismos esenciales esta mediado por las variaciones en las concentraciones del Ca por intermedio de la activación de otra proteína kinasa, denominada C (PKC) que involucra a AMPK y a otras proteínas que corresponden a la cascada de señales de insulina como la p38 y la familia de las MAP-kinasas.

En primer lugar debemos tener en claro que en los fenómenos macro del consumo de glucosa por parte del musculo  están involucrados los procesos de aumento del aporte de glucosa a la membrana celular debido al aumento de la capilaridad y perfusión que involucra el ejercicio y seguidamente por el incremento de la capacidad de transporte de la membrana obtenido por la vía de translocación de los GLUT4 y por los micro-tùbulos que los trasladan desde el espacio intracelular a la membrana. Hasta la fecha se ha podido constatar que el Ca juega un rol importante en la sensibilización de la célula por el consumo de glucosa, sin embargo los mecanismos por los cuales se produce esta sensibilización no están aun claros. Por otro lado también se ha visto que AMPK juega un rol ya que sin su presencia no son tan evidentes los efectos de los cambios de concentración de Ca por si solo y una vez mas el efecto esta supeditado al nivel de los depósitos de glicógeno intramuscular.(12)  

Los experimentos incluyen los efectos farmacológicos de inducción de un incremento del calcio mioplasmico lo que a su vez produce un incremento del transporte de glucosa hacia el musculo y también una vez mas este transporte de glucosa es dependiente de la frecuencia e intensidad de las contracciones.

también PKC es activada gracias a que en la contracción repetida del musculo se incorporan diagliceroles los que inhiben la cascada de señales de insulina y por lo tanto es una proteína moderadora de la entrada de glucosa al citoplasma celular. Pero en todos los fenómenos de incorporación de mayor o menor glucosa al musculo es dependiente de la actividad de AMPK la cual a su vez es dependiente de los niveles de depósitos de glicógeno como lo hemos visto anteriormente (13). La dispersión en los modelos experimentales tampoco permiten tener un consenso al respecto ya que independiente de los niveles de glicógeno se ha podido  observar una igual actividad  por parte de AMPK (14).

Se ha podido constatar que en reposo el musculo es dependiente del mecanismo de insulina para la incorporación de glucosa, se han visto involucradas otras proteínas como las mitogeno-activadas proteínas kinasas (MAPK),  la p38, JNK y ERK , sin embargo en el musculo sometido a contracciones, al parecer el estimulo del ejercicio pasa o se salta a estas proteínas, no adjudicándole un rol en el consumo de glucosa por parte del músculo durante el ejercicio.(15)

Todo estas observaciones nos permiten concluir que los cambios de las concentraciones de Ca intracelular en el musculo esquelético durante el ejercicio juegan un rol  en complicidad con AMPK y dejan de lado una serie de otras proteínas que conforman parte de la cascada de señales de insulina, lo que agrega un factor potenciador del ejercicio en la regulación de los niveles de glicemia.

Activación de GLUT4

En las secciones anteriores nombramos a los transportadores de glucosa GLUT4. Como es sabido Glut4 pertenece a una familia de 10 GLUT siendo GLUT 4 el transportador de glucosa del plasma al interior de la célula del tejido adiposo y muscular. Por lo tanto GLUT4 es el principal transportador de glucosa y en definitiva los mecanismos de insulina están destinado básicamente a activar estos GLUT 4 para hacer posible el consumo de glucosa por parte de dichas células, es decir, adiposa y muscular. Ya en la década del 70, se demostró en membranas aisladas que las estimuladas con insulina reunía una significativa mayor concentración de GLUT 4 que las no estimuladas. Se han definido dos mecanismos de la insulina para poder llevar a cabo esta acción.

   

La primera es la acción de reclutar los transportadores desde las reservas intracelulares e insertarlas en la membrana plasmática. Una segunda actividad importante también ya que es relativa a los niveles mayores de stress al que se somete a la célula, es la de aumentar la actividad intrínseca de estos transportadores. La señal de insulina, como bien sabemos, es una cascada que pasa por varias proteínas kinasas o proteínas señales y que van a ser moderadoras y moduladoras de los consiguientes estímulos de la insulina, entre ellas la mas importante detectada hasta la fecha es la p38 MAPK (mitogeno activated protein kinasa). La necesidad de modulación es necesaria ya que se han encontrado hasta incrementos de 100 veces mas de GLUT4 en células estimuladas al máximo con insulina. Este aumento guarda relación con los miotubulos y también con la posterior translocación de los GLUT4. La eficiencia de la insulina depende básicamente de la activación de los transportadores y esta también es estimulada en primer termino por el cambio de temperatura antes que el estimulo de la  insulina propiamente tal.(16)

La p38, como mediador de este estimulo de insulina, es sensible  a la hypoxia, a los radicales libres, a la hipertonicidad, a los rayos ultra violeta y a  los inhibidores de la síntesis de proteinas, mecanismos coincidentes y también en parte dependientes de AMPK. Los protocolos experimentales de inhibición y estimulación de esta proteína, p38, asi lo demuestran dejando en evidencia que p38 MAPK por si sola también incrementan la actividad intrínseca de GLUT4 en células adiposas y musculares. Desde la aplicación de insulina sobre un grupo de estas células ya sea por vía de PKB/Akt y PKC  o por p38 MAPK poseen una diferencia de tiempo en la translocación y en la activación de GLUT4 siendo mas rápida por la primera via que por p38. La llegada a la membrana plasmatica de estos transportadores desde el comienzo del estimulo de insulina es de una media de 6 minutos.

Podemos deducir que los transportadores de glucosa al interior de la célula muscular poseen una actividad que esta acondicionada a la calidad del estimulo de insulina y esta calidad a su vez acondicionada a la actividad de una serie de proteínas kinasas que conforman la cascada de señales de insulina. También estas proteínas kinasas cambian su actividad dependiendo de varios factores que son provocados por el stress celular y que en nuestro interés, el ejercicio, presenta cambios en las variables rígidas intracelulares como temperatura y pH las que van servir de estimulo adicional para la translocación, activación y transporte de los GLUT4.

Regulacion y metabolismo de las grasas en reposo y ejercicio.

Hemos abordado los mecanismos intracelulares que promueven el consumo de glucosa por parte del musculo, teniendo en cuenta que hiperglicemia y consiguiente hiperinsulinemia dan paso a la insulino resistencia y así se deriva al síndrome metabólico que  es una de las causas de morbimortalidad importante en esta primera decada del nuevo siglo. Una de las correlaciones mas significativas con dichos fenómenos fisiopatologicos es la obtenida con triglicéridos intramiocelulares y que en definitiva perturban la cascada de senales de la insulina haciendo a la célula insulino resistente.

En esta parte conoceremos los avances científicos en el metabolismo de los lípidos, donde el lector podrá entender que si bien el tejido muscular aloja cerca del 80% de la glucosa, también es responsable de metabolizar una cantidad no despreciable de ácidos grasos, dejando en evidencia que el tejido muscular es un órgano olvidado por la medicina ignorando su rol, su origen y sus implicancias en el equilibrio de múltiples funciones de todo nuestro organismo.

Algunos conceptos básicos. Los ácidos grasos son el mayor recurso energético que poseemos tanto en reposo como en ejercicio. Esto es en forma de deposito y circulando en el plasma pudiendo esta ultima forma incrementarse de 2 a 4 veces con el ejercicio de moderada intensidad. Un quinto de este volumen circula en forma de triglicéridos y esta alojado en el compartimiento intracelular a razón de aproximadamente 2 mmol/kg de musculo.

En reposos mas o menos del 30 al 60% de estas grasas son consumidas por el sistema esplacnico y entre el 15 y el 20% por el tejido muscular, situación que se revierte dramáticamente durante el ejercicio, ya que su consumo es aumentado hasta en un 60% por el tejido muscular y decrece un 15% por el sistema esplacnico.(17)

La relación entre el acumulo de triglicéridos (Tg) en el sistema muscular y las alteraciones metabólicas consiguientes son de interés por los investigadores en el campo de las enfermedades crónicas modernas. La hidrólisis de los Tg incrementa durante el ejercicio pero aun no esta claro mediante que mecanismos y mucho menos acerca de como se regula este consumo.

     

Los modelos experimentales han podido establecer que en la ausencia de hormonas, es posible mediante el ejercicio hidrolizar y oxidar dichos Tg, sugiriéndose por lo tanto de que existen mecanismos intracelulares responsables de dicho fenómeno. También se ha podido observar que en el ejercicio moderado tanto los Tg como los ácidos grasos circulantes aportan proporciones parecidas de lipidos al metabolismo oxidativa. Ambos fenómenos estan modulados además por la incorporación de la acción de catecolaminas e insulina y el grado de entrenamiento del musculo.

El entrenamiento produce un incremento en la oxidación de ácidos grasos  lo cual no es solo con el aumento del consumo máximo de oxigeno sino que también con un aumento del umbral, es decir, permite oxidar mas grasas a intensidades mas altas de ejercicio. Todas estas apreciaciones y evidencias han sido posible gracias a la actual tecnología aplicada al estudio del consumo, esterificacion y oxidación de los lípidos en el tejido muscular.

Normalmente en reposo le oferta de grasas a los diversos tejidos excede la capacidad de captación de estos. No olvidemos que el primer recurso energetico post-absorción para musculo, corazón, hígado y corteza renal son los ácidos grasos pese a que su cantidad es expresada en umol/l en el plasma. La vida media de estas grasas circulantes es de aproximadamente de 3 a 4 minutos en reposo. Este dato es interesante porque nos da la magnitud de la disponibilidad de la ácidos grasos ya que pese a ser rapida su desaparición y pese a los bajos niveles plasmáticos siempre están por sobre las capacidades de extracción por parte de los diversos órganos y tejidos.

Un valor promedio post absorción en la noche de grasas circulando es de 5 a 6 umol/kg/min, mientras que la capacidad de oxidación es de 3 a 4 umol/kg/min.  

Insulina, hormona de crecimiento y catecolaminas son los principales reguladores de este mecanismo ya que por ejemplo insulina puede inhibir hasta en un 90% los niveles de ácidos grasos circulando debido a su mecanismo de inhibición de lipólisis. Sin embargo durante el ejercicio la caída de insulina y el alza de catecolaminas circulante puede incrementar los valores de ácidos grasos circulante en 4 a 5 veces.

Los estudios de la capacidad oxidativa de ácidos grasos están hecho particularmente utilizando los músculos de las piernas que representan aproximadamente el 40% de la masa muscular total por lo que la grasa depositada intramiocelular en esta musculatura podría representar un 40% de la grasa total circulante ya que corazón deposita o consume el 5% y los riñones el 4%,  proporciones que varían significativamente durante el ejercicio (18).También estas proporciones sufren cambios cuando los niveles de ácidos grasos circulante experimentan cambios, se eleva la proporción de consumo por parte del musculo y bajan en el lecho. Los datos también apuntan que no mas del 30% de las grasas ingeridas en 24 horas son metabolizadas en 24 horas, siendo el resto enviados directamente a depósitos. Estas proporciones también tienen variaciones en condiciones de ayuno o de alimentación ya que están reguladas principalmente por la acción de insulina como dijimos anteriormente y de glucagon ya sea decreciendo los niveles o aumentándolos respectivamente. Trasadores  e isótopos radioactivos  junto con calorimetrías continuas de 24 horas han permitido hacer este tipo de seguimiento y estudio, métodos a los cuales aun no se les puede obtener datos sobre en que tejidos específicamente se oxidan dichos lípidos.(19)

Aspectos ligados al entrenamiento. El entrenamiento como es sabido, incrementa la posibilidad de metabolizar u oxidar ácidos grasos gracias al incremento de la capilaridad del tejido muscular entrenado, de modificar el umbral oxidativo y ante una misma carga el musculo entrenado puede modificar la proporción oxidativa de grasas y glicógeno. Por otro lado se ha visto que el exceso de glucosa plasmática acompañado de elevaciones de insulina, inhibe la oxidación de ácidos grasos en el musculo lo que no sucede a la inversa, es decir ante un aumento de ácidos grasos circulantes no aumenta la capacidad oxidativa de grasas por parte del musculo durante el ejercicio.(20)  Esto es muy importante ante los diferentes estados fisiopatológicos relacionados con insulino resistencia !!

  

Por otro lado los estudios llevados a cabos en laboratorios especializados en esta área del conocimiento han podido constatar que si bien el musculo entrenado en condiciones de reposo puede exceder el consumo de grasas en relación a la disponibilidad en umoles/kg/minuto, también se ha constatado que durante el ejercicio intenso al cual es sometido un individuo, puede consumir mas grasas que las que tiene disponible en el torrente sanguíneo suponiéndose así que la contribución de las grasas o Tg intramusculares aportan de manera significativa sustratos al metabolismo oxidativo del musculo. De una disponibilidad de 5 a 6  en reposo puede pasar a una utilización de 53 umol/kg/min que es un valor dos veces mayor que lo que puede incrementar la disponibilidad en el torrente sanguíneo que circula por dicho grupo muscular. Sin existir un consenso debido a la necesidad de perfeccionar las técnicas y los protocolos experimentales, los laboratorios trabajan intensamente en este campo debido a que en vitro y en vivo las condiciones y rol de hormonas juegan papeles importantes que contaminan los resultados y hasta hoy podemos decir que definitivamente las altas concentraciones de ácidos grasos extracelular incrementan el flujo de estos al compartimiento intracelular pero no aumentan la oxidación de estos, eterificándolos en triglicéridos intramiocelulares.(21) También, el ejercicio físico incrementa la oxidación de grasas intra y extracelular (22) e incrementa la sintesis de Tg desde el compartimiento extracelular. (23)

Rol de los lípidos intramusculares y el SIR.

Como antecedente importante debemos resumir que el síndrome metabólico es una expresión de una serie de cuadros fisiopatologicos y que poseen una raíz común que es el denominado síndrome de insulino resistencia (SIR). El estudio de los triglicéridos intramiocelulares ha sido una tarea común en varios laboratorios de investigación debido a que tanto animales como humanos que poseen SIR también poseen un incremento en el contenido de los triglicéridos musculares o intramiocelulares (Tgm).

       

Han sido varios los lípidos identificados como inhibidores de una serie de proteínas señales de la cascada de insulina entre los que se encuentran los propios Tgm , las cerámicas y diacilgliceroles que interfieren en la señal inhibiendo la actividad de varias enzimas (hexokinasa , glicógeno sintetasa) o bien la translocación  o activación de mediadores  como es la proteína kinasa C. Todo este cuadro permite indicar que el exceso de ingesta de lípidos o bien la poca estimulación de la maquinaria oxidativa mitocondrial de las grasas serian responsables del SIR  lo que también indicaría que la estimulación de la oxidación de este substrato, permitiría evitar su acumulación y así también el SIR y que a su vez indicaría ciertas líneas terapéuticas orientadas a la estimulación del metabolismo oxidativo de grasas del musculo esquelético.

El musculo esquelético es responsable del consumo de mas del 80% de la glucosa, por lo que se le considera un rol importante y una gran responsabilidad en SIR ya que puede convertirse en el órgano mas insulino resistente pero también en el mas insulino sensible. El tejido muscular de pacientes insulino resistentes presenta una expresión normal de los GLUT4, pero sin embargo una translocación severamente disminuida de estos desde depósitos intracelulares a la membrana (24).

Ya en los anos 60 Randle describió mediante protocolos experimentales adecuados, la interacción que existe entre lípidos y glucosa en su respectiva oxidación. En esta descripción se describió claramente que si se incrementa la cantidad de oxidación de ácidos grasos libres es posible mediante el incremento de la relación Acetil CoA/CoA, lo que causa una inhibición de PDH y por consiguiente una disminución de la producción de ACoA proveniente del piruvato. Por otor lado este mecanismo produce un incremento del citrato extramitocondrial provocando una inhibición de PPK, lo que causa una acumulación de glucosa-6-fosfato inhibiendo la entrada de glucosa en la célula.

Por otro lado la relación inversa encontrada entre acumulación de lípidos e insulino sensibilidad ha sido demostrada tanto en sujetos normo peso como obesos y mediante sofisticados métodos que permiten cuantificar esta acumulación ya sea mediante biopsias, tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (25).

Esto me parece importante destacar ya que se ha hablado de grasa intramuscular y su asociación con SIR, ya que por lo general se escucha que las personas con acumulación de grasa periférica poseen este síndrome identificando esta grasa con una causa-efecto directa de SIR, sin embargo hay estudios que demuestran claramente que en situaciones de lipodistrofia (no producción o acumulación de grasa periférica), existe grasa intramuscular y consiguiente insulino-resistencia (26). La investigación al respecto nos permite afirmar que existe insulino resistencia en ausencia de niveles elevados de ácidos grasos libres en el plasma.

Otra evidencia que ha llevado a una mejor comprensión del rol de los lípidos en el SIR es el hecho de que una prolongada inhibición vía farmacológica (etomoxir) de carnitina produce una acumulación de lípidos intramusculares ocasionando insulino-resistencia incluso reduciendo simultáneamente los niveles de ácidos grasos en el plasma (27). Por otro lado, como veremos mas adelante en esta revisión, se ha observado un cuadro de insulino-resistencia bien correlacionado con niveles de MCoA, que es un potente regulador del metabolismo de las grasas, mediante la inhibición de carnitina-palmitol-transferasa.

Si nos trasladamos al principio de la cascada de señales de insulina encontramos también evidencias interesantes que confirman la necesidad de estimular el metabolismo oxidativo de Tgm.

El aumento de la actividad de PKC una proteína intermedia de dicha cascada, produce un aumento de la insulino-resistencia y su inhibición produce el efecto contrario. Este efecto es concomitante con el aumento de la actividad de la fosfatil-inositol-3-kinasa. Este fenómeno o mecanismo ha sido encontrado bien relacionado principalmente con niveles de ceramidas que es un derivado de esfingomielina que a su vez es un componente de las membranas celulares. Ceramidas puede alterar la actividad de kinasas, fosfatasas y la actividad de trascripción. Los niveles elevados de ceramidas pueden reducir las capacidad de fosforilación del receptor de insulina, como también la de PKB constatándose una disminución en la traslocacion de GLUT4.(28)

Es interesante adquirir la información aparecida entre el fenómeno de SIR y su interacción con  TNF alfa, resistina, leptina, adiponectina, PPAR gama y alfa que en una u otra dirección tienen potente efectos sobre la insulino sensibilidad. Leptina por si sola puede aumentar la insulino sensibilidad mediante mecanismos propios de ella ya que tiene efectos independientes pudiendo estimular la oxidación de ácidos grasos en tejidos periféricos y comandar la depleción de depósitos de grasa. La acción de leptina produciendo una activación de AMPK no debe ser descartada.

Finalmente es interesante poder revisar los trabajos de Kelley en que las técnicas de diferencias arterio-venosa obtenida en diferentes situaciones, permite comprender las causas de acumulación y desaparición de ácidos grasos y triglicéridos por parte del musculo esquelético. Una completa reproducción de sus trabajo pueden obtenerse en una revisión efectuada por Saavedra,C. y Diaz,X. y publicada en una Guía Practica de Ejercicio y Alteraciones Metabólicas (2005)

Creo  que esta revisión permite concluir en la necesidad de la estimulación u oxidación de los ácidos grasos por parte del metabolismo muscular entendiéndose al ejercicio físico como el fármaco mas efectivo en dicha estimulación. Esta “prescripcion” permite disminuir el riesgo de insulino resistencia y alejar las posibilidades de que esta anormalidad o mecanismo de adaptación para favorecer la oxidación de los Tgm, derive en el síndrome metabólico que representa hoy en día un problema prevalente en crecimiento y de importancia para la salud publica (OMS 1997).

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